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第一章 绪论1

1.1 制药工艺学概述1

1.1.1 制药工艺学的研究对象1

1.1.2 制药工艺学的研究内容1

1.1.3 制药工艺的类别2

1.2 天然提取制药技术发展4

1.3 化学合成制药技术发展4

1.3.1 全合成制药5

1.3.2 半合成制药5

1.3.3 手性制药5

1.4 生物技术制药发展6

1.4.1 生物技术药物6

1.4.2 微生物发酵制药7

1.4.3 酶工程技术制药7

1.4.4 细胞培养技术制药7

1.4.5 基因工程技术制药8

1.5 制药工业的发展9

1.5.1 国外制药工业9

1.5.2 中国制药工业13

1.6 制药技术展望14

1.6.1 创新药物研究14

1.6.2 抗体工程制药技术15

1.6.3 制药工艺的新技术及其改造16

思考题17

参考文献17

第一篇 化学制药工艺21

第二章 化学制药工艺路线的设计和选择21

2.1 概述21

2.2 化学制药工艺路线的设计21

2.2.1 类型反应法22

2.2.2 分子对称法23

2.2.3 追溯求源法24

2.2.4 模拟类推法25

2.3 化学制药工艺路线的评价与选择25

2.3.1 工艺路线的评价标准26

2.3.2 化学反应类型的选择26

2.3.3 合成步骤和总收率26

2.3.4 原辅材料供应28

2.3.5 原辅材料更换和合成步骤改变28

思考题28

参考文献28

第三章 化学制药的工艺研究29

3.1 概述29

3.2 反应物的浓度与配料比30

3.2.1 化学反应过程30

3.2.2 反应物浓度与配料比的确定32

3.3 反应溶剂和重结晶溶剂33

3.3.1 常用溶剂的性质和分类33

3.3.2 反应溶剂的作用和选择34

3.3.3 重结晶溶剂的选择35

3.4 反应温度和压力35

3.4.1 反应温度35

3.4.2 反应压力37

3.5 催化剂37

3.5.1 催化剂与催化作用37

3.5.2 酸碱催化剂39

3.5.3 相转移催化39

3.6 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验42

3.6.1 药品质量管理42

3.6.2 工艺研究中的特殊试验43

思考题44

参考文献44

第四章 手性制药技术45

4.1 概述45

4.1.1 手性及其标记45

4.1.2 手性化合物的立体异构体46

4.1.3 手性药物活性研究48

4.2 化学法制备手性药物49

4.2.1 化学拆分49

4.2.2 手性源的不对称反应51

4.2.3 手性辅助剂的不对称反应51

4.2.4 手性试剂的不对称反应52

4.2.5 不对称催化反应52

4.2.6 双不对称诱导反应53

4.3 生物酶法制备手性药物54

4.3.1 酶法拆分54

4.3.2 酶催化的还原反应54

4.3.3 酶催化的氧化反应55

4.3.4 酶催化的不对称加成反应55

4.3.5 酶催化的转氨基化作用55

思考题56

参考文献57

第五章 氯霉素生产工艺58

5.1 概述58

5.2 合成路线及其选择58

5.2.1 以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线59

5.2.2 以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线60

5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程62

5.3.1 对硝基乙苯的制备62

5.3.2 对硝基苯乙酮的制备64

5.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程66

5.4.1 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备66

5.4.2 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备67

5.4.3 对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备68

5.4.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备69

5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程70

5.5.1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备70

5.5.2 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分73

5.5.3 氯霉素的制备75

5.6 综合利用与“三废”处理76

5.6.1 邻硝基乙苯的利用76

5.6.2 L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的利用76

5.6.3 氯霉素生产废水的处理和氯苯的回收77

思考题77

参考文献77

第六章 紫杉醇生产工艺78

6.1 概述78

6.1.1 紫杉醇类药物78

6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线79

6.2 紫杉醇的侧链原料制备工艺81

6.2.1 非手性侧链制备工艺81

6.2.2 手性侧链制备工艺81

6.2.3 侧链前体物制备工艺82

6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制83

6.3.1 紫杉醇半合成工艺流程84

6.3.2 β-内酰胺型侧链前体的制备与质量控制85

6.3.3 母环原料的保护与质量控制88

6.3.4 紫杉醇的制备工艺与质量控制89

思考题90

参考文献90

第七章 半合成抗生素生产工艺92

7.1 概述92

7.1.1 头孢菌素的研究92

7.1.2 头孢菌素类的生产工艺路线93

7.2 头孢菌素C的发酵工艺95

7.2.1 头孢菌素C的化学结构及理化性质95

7.2.2 工艺流程95

7.2.3 发酵工艺与控制95

7.3 7-氨基头孢烷酸的生产工艺96

7.3.1 7-氨基头孢烷酸的合成路线96

7.3.2 工艺流程97

7.3.3 工艺过程与控制97

7.4 头孢氨苄的生产工艺98

7.4.1 化学结构与临床应用98

7.4.2 工艺路线的选择99

7.4.3 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺99

思考题101

参考文献101

第八章 甾体激素生产工艺103

8.1 概述103

8.1.1 甾体类药物的结构与临床应用103

8.1.2 甾体化合物的生产工艺路线研究103

8.2 氢化可的松生产工艺104

8.2.1 氢化可的松的结构104

8.2.2 原料的选择105

8.2.3 半合成路线研究105

8.2.4 路线1的生产工艺与控制106

8.2.5 路线2的生产工艺与控制108

思考题109

参考文献109

第九章 其他典型合成药物生产工艺110

9.1 加替沙星的生产工艺110

9.1.1 概述110

9.1.2 工艺原理与合成路线110

9.1.3 工艺过程与控制111

9.1.4 三废处理113

9.1.5 生产工艺流程113

9.2 苯磺酸氨氯地平的生产工艺113

9.2.1 概述113

9.2.2 工艺原理与合成路线114

9.2.3 工艺过程与控制115

9.2.4 三废处理116

9.3 奥美拉唑的生产工艺116

9.3.1 概述116

9.3.2 合成路线116

9.3.3 工艺过程与控制116

9.3.4 三废处理117

9.4 格列吡嗪的生产工艺118

9.4.1 概述118

9.4.2 工艺原理与合成路线118

9.4.3 工艺过程与控制118

9.4.4 三废处理119

9.5 伏立康唑的生产工艺119

9.5.1 概述119

9.5.2 工艺原理与合成路线119

9.5.3 工艺过程与控制120

9.5.4 三废处理121

思考题121

参考文献121

第二篇 生物技术制药工艺125

第十章 微生物发酵制药工艺125

10.1 概述125

10.1.1 微生物发酵制药125

10.1.2 发酵制药的基本过程126

10.2 制药微生物生长与生产的关系126

10.2.1 制药微生物发酵的基本特征127

10.2.2 制药微生物的生长动力学127

10.2.3 基质利用的动力学129

10.2.4 生长与产物的关系模型130

10.2.5 代谢产物的生物合成131

10.3 制药微生物菌种的建立134

10.3.1 新药生产菌的选育134

10.3.2 菌种保存137

10.3.3 菌种库建立与质量控制138

10.3.4 菌种保存机构139

10.4 制药微生物培养基制备140

10.4.1 微生物培养基的成分140

10.4.2 微生物培养基的种类141

10.4.3 影响培养基质量的因素142

10.4.4 发酵培养基的配制143

10.5 灭菌工艺144

10.5.1 常用灭菌方法与原理144

10.5.2 培养基的灭菌操作146

10.5.3 空气过滤灭菌148

10.6 制药微生物发酵培养技术150

10.6.1 种子制备150

10.6.2 种子质量控制151

10.6.3 微生物培养技术152

10.6.4 发酵培养的操作方式152

10.7 发酵工艺过程的检测与控制154

10.7.1 发酵过程的主要控制参数与检测154

10.7.2 杂菌检测与污染控制156

10.7.3 菌体浓度的影响及其控制158

10.7.4 发酵温度的影响及其控制159

10.7.5 发酵pH的影响及其控制160

10.7.6 溶解氧的影响与控制161

10.7.7 CO2的影响及其控制163

10.7.8 补料的作用和控制164

10.7.9 泡沫的影响及其控制165

10.7.10 发酵终点与控制166

思考题167

参考文献167

第十一章 抗生素发酵生产工艺168

11.1 概述168

11.1.1 抗生素的定义与命名168

11.1.2 抗生素的分类168

11.1.3 抗生素的化学结构169

11.1.4 抗生素生产的技术需求169

11.2 青霉素的发酵生产工艺171

11.2.1 青霉素的研究171

11.2.2 青霉素生产菌的特性172

11.2.3 青霉素的发酵工艺过程173

11.2.4 青霉素的分离纯化工艺过程175

11.3 链霉素的发酵生产工艺175

11.3.1 链霉素的研究175

11.3.2 链霉素的发酵工艺过程176

11.3.3 链霉素的分离纯化工艺过程177

11.4 红霉素的发酵生产工艺177

11.4.1 红霉素的研究177

11.4.2 红霉素的发酵工艺过程178

11.4.3 红霉素的分离纯化工艺过程179

11.5 四环素的发酵生产工艺180

11.5.1 四环素的研究180

11.5.2 四环素的发酵工艺过程180

11.5.3 四环素的分离纯化工艺过程181

思考题181

参考文献182

第十二章 氨基酸发酵生产工艺183

12.1 概述183

12.1.1 氨基酸的种类与命名183

12.1.2 氨基酸的物理化学性质184

12.1.3 氨基酸生产工艺研究185

12.1.4 氨基酸工业现状185

12.2 谷氨酸的发酵生产工艺186

12.2.1 谷氨酸生产菌的特性186

12.2.2 谷氨酸的发酵工艺过程186

12.2.3 谷氨酸的分离纯化工艺过程187

12.3 赖氨酸的发酵生产工艺187

12.3.1 赖氨酸生产菌的特性187

12.3.2 赖氨酸的发酵工艺过程187

12.3.3 赖氨酸的分离纯化工艺过程188

思考题188

参考文献188

第十三章 维生素发酵生产工艺190

13.1 概述190

13.1.1 维生素的种类190

13.1.2 维生素的生理功能190

13.1.3 维生素的生产工艺研究190

13.1.4 维生素生产现状191

13.2 维生素C的生产工艺191

13.2.1 维生素C的理化性质191

13.2.2 维生素C生产工艺路线的研究192

13.2.3 两步发酵生产工艺过程194

13.3 维生素B2的发酵生产工艺196

13.3.1 维生素B2的理化性质196

13.3.2 维生素B2生产工艺路线的研究196

13.3.3 维生素B2的发酵工艺过程196

13.3.4 维生素B2的分离纯化工艺过程197

13.4 维生素B12的发酵生产工艺197

13.4.1 维生素B12的理化性质197

13.4.2 维生素B12生产工艺路线的研究197

13.4.3 维生素B12的发酵工艺过程197

13.4.4 维生素B12的分离纯化工艺过程198

思考题198

参考文献198

第十四章 基因工程制药工艺199

14.1 基因工程制药微生物表达系统199

14.1.1 大肠杆菌系统199

14.1.2 酵母系统202

14.2 基因工程大肠杆菌的构建205

14.2.1 构建的基本过程205

14.2.2 目标基因的克隆206

14.2.3 表达载体构建210

14.2.4 工程菌的筛选鉴定212

14.2.5 工程菌构建的质量控制214

14.3 基因工程菌的发酵培养与控制214

14.3.1 基因工程菌发酵培养基组成214

14.3.2 基因工程菌发酵工艺与控制215

14.3.3 产物的表达诱导与发酵终点控制216

思考题216

参考文献217

第十五章 重组人干扰素生产工艺218

15.1 概述218

15.1.1 干扰素的种类218

15.1.2 干扰素的生物学活性219

15.1.3 干扰素的临床应用221

15.1.4 干扰素的生产工艺研究222

15.2 基因工程假单胞杆菌的构建222

15.2.1 基因工程假单胞杆菌菌种建立222

15.2.2 基因工程菌的特性223

15.3 重组人干扰素-α2b的发酵工艺224

15.3.1 菌种库的建立及保存224

15.3.2 工作菌种库的建立及保存224

15.3.3 重组人干扰素-α2b的发酵工艺过程224

15.3.4 重组人干扰素-α2b的发酵工艺控制225

15.4 重组人干扰素-α2b的分离纯化工艺226

15.4.1 重组人干扰素-α2b的分离工艺过程226

15.4.2 重组人干扰素-α2b分离工艺控制226

15.4.3 重组人干扰素-α2b纯化工艺过程227

15.4.4 重组人干扰素-α2b的纯化工艺控制228

15.5 重组人干扰素-α2b的基因工程大肠杆菌发酵生产工艺229

15.5.1 基因工程大肠杆菌的构建229

15.5.2 工程菌的发酵工艺过程与控制229

15.5.3 分离工艺过程与控制229

15.5.4 纯化工艺过程与控制230

15.5.5 重组人干扰素-α2b的质量控制231

15.6 重组人干扰素-β和重组人干扰素-γ生产工艺231

15.6.1 重组人干扰素-β的生产工艺231

15.6.2 重组人干扰素-γ生产工艺232

15.7 干扰素制剂研究232

15.7.1 干扰素的注射制剂233

15.7.2 长效干扰素制剂233

15.7.3 鼻腔内给药系统233

15.7.4 其他上市制剂234

15.7.5 研发中的干扰素制剂234

思考题235

参考文献235

第十六章 重组人胰岛素和重组人生长激素生产工艺236

16.1 重组人胰岛素236

16.1.1 胰岛素的生物合成236

16.1.2 重组人胰岛素的临床应用236

16.1.3 重组人胰岛素制剂237

16.2 重组人胰岛素的生产工艺238

16.2.1 大肠杆菌系统生产重组人胰岛素238

16.2.2 酵母系统生产重组人胰岛素239

16.2.3 重组人胰岛素质量控制239

16.3 重组人生长激素240

16.3.1 生长激素的生物合成240

16.3.2 重组人生长激素的研究241

16.3.3 重组人生长激素的临床应用242

16.4 重组人生长激素的生产工艺242

思考题243

参考文献243

第十七章 动物细胞培养制药工艺244

17.1 制药动物细胞的表达系统与特征244

17.1.1 动物细胞的特征244

17.1.2 昆虫细胞表达系统247

17.1.3 哺乳动物细胞表达系统248

17.2 基因工程动物细胞系的构建252

17.2.1 表达载体的构建252

17.2.2 转染与培养253

17.2.3 筛选与鉴定254

17.3 动物细胞培养基的制备254

17.3.1 动物细胞培养基的成分254

17.3.2 动物细胞培养基的种类255

17.3.3 动物细胞培养基的质量控制259

17.4 动物细胞的培养技术260

17.4.1 动物细胞生长的基质依赖性260

17.4.2 动物细胞的实验室培养技术261

17.4.3 动物细胞的大规模培养技术262

17.4.4 动物细胞培养的操作方式264

17.5 动物细胞培养过程的检测与工艺控制264

17.5.1 细胞生长状态的检测与控制265

17.5.2 微生物污染的检测与防止265

17.5.3 培养基成分检测与代谢控制266

17.5.4 搅拌剪切的检测与控制267

17.5.5 溶解氧的检测与控制267

17.5.6 温度的检测与控制268

17.5.7 pH值的检测与控制268

17.5.8 目标产物的检测与控制269

思考题269

参考文献269

第十八章 重组人红细胞生成素生产工艺271

18.1 概述271

18.1.1 红细胞生成素的种类271

18.1.2 红细胞生成素的临床应用272

18.1.3 红细胞生成素的理化性质273

18.1.4 重组人红细胞生成素的表达研究275

18.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的构建275

18.2.1 重组人红细胞生成素表达载体的构建275

18.2.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的建立275

18.3 CHO细胞培养过程与工艺控制276

18.3.1 种子细胞制备276

18.3.2 连续培养工艺过程276

18.3.3 培养工艺控制要点277

18.4 重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制277

18.4.1 重组人红细胞生成素的分离工艺277

18.4.2 重组人红细胞生成素的纯化工艺277

18.4.3 重组人红细胞生成素的活性检测278

18.4.4 重组人红细胞生成素的制剂278

思考题278

参考文献278

第十九章 抗体药物制备工艺280

19.1 概述280

19.1.1 抗体与抗原280

19.1.2 抗体的结构281

19.1.3 抗体制备技术的发展281

19.2 鼠源单克隆抗体的制备282

19.2.1 杂交瘤细胞系的建立283

19.2.2 杂交瘤细胞的培养工艺284

19.2.3 单克隆抗体的分离纯化工艺285

19.3 基因工程抗体285

19.3.1 鼠源抗体的人源化285

19.3.2 小分子抗体286

19.3.3 融合抗体287

思考题288

参考文献288

第二十章 疫苗制备工艺290

20.1 概述290

20.1.1 疫苗的发展历史290

20.1.2 疫苗的分类290

20.1.3 疫苗制备的基本过程291

20.1.4 疫苗的配伍与剂型291

20.2 疫苗菌毒株的建立292

20.2.1 病原细菌的分离292

20.2.2 百日咳菌的分离293

20.2.3 B群链球菌和肺炎球菌的分离293

20.2.4 病毒的分离294

20.2.5 生产疫苗所用微生物和细胞种子的保存296

20.3 细菌性疫苗制备工艺296

20.3.1 菌体的培养方法296

20.3.2 百日咳疫苗制备工艺296

20.3.3 破伤风类毒素制备工艺299

20.3.4 卡介苗制备工艺301

20.4 病毒性疫苗制备工艺302

20.4.1 流感病毒灭活疫苗制备工艺302

20.4.2 流感病毒减毒活疫苗制备工艺303

20.4.3 水痘减毒活疫苗制备工艺304

20.5 基因工程重组乙肝疫苗的制备工艺304

20.5.1 抗原的表达载体与宿主细胞304

20.5.2 酵母系统生产重组乙肝疫苗305

20.5.3 CHO细胞生产重组乙肝疫苗305

思考题306

参考文献306

第三篇 共性技术309

第二十一章 反应器309

21.1 概述309

21.2 反应器的分类和结构特点309

21.2.1 根据相态及催化剂分类309

21.2.2 根据流体流动或混合状况分类310

21.2.3 根据反应器结构特征及动力输入方式分类310

21.3 发酵罐设计与分析312

21.3.1 通气搅拌罐的结构特征312

21.3.2 搅拌功率316

21.4 搅拌釜的设计与分析318

21.4.1 结构特征318

21.4.2 设计要点318

21.4.3 过程分析319

21.5 其他反应器320

21.5.1 鼓泡塔生物反应器320

21.5.2 气升式生物反应器320

21.5.3 固定床生物反应器322

21.5.4 流化床生物反应器322

21.5.5 中空纤维生物反应器323

思考题324

参考文献324

第二十二章 制药工艺计算325

22.1 制药工艺设计图325

22.1.1 制药工艺流程图325

22.1.2 设备布置设计329

22.1.3 管路布置图329

22.2 物料衡算329

22.2.1 物料衡算的理论基础330

22.2.2 计算基准及设备操作时间330

22.2.3 收集相关计算数据330

22.2.4 计算步骤331

22.3 能量衡算333

22.3.1 能量衡算的理论基础333

22.3.2 计算过程334

22.4 制药工艺经济性评价336

22.4.1 产品成本的经济分析337

22.4.2 基建投资费用的经济分析337

22.4.3 工艺经济效果综合分析337

思考题339

参考文献339

第二十三章 制药工艺放大研究340

23.1 概述340

23.1.1 中试放大的概念340

23.1.2 工业化制药对工艺的要求340

23.1.3 影响中试的因素340

23.2 中试放大的研究方法341

23.2.1 逐级经验放大341

23.2.2 相似模拟放大342

23.2.3 化学反应器的放大343

23.2.4 生物反应器的放大343

23.2.5 数学模拟放大345

23.3 中试的研究内容345

23.3.1 中试的前提条件345

23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审346

23.3.3 设备材质与形式的选择346

23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度346

23.3.5 反应条件的优化346

23.3.6 操作方法的确定347

23.3.7 原辅料和中间体质量控制347

23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定347

23.4 制定生产工艺规程347

23.4.1 生产工艺规程的概念347

23.4.2 生产工艺规程的主要作用348

23.4.3 生产工艺规程的原始资料和基本内容348

23.4.4 生产工艺规程的制定和修订350

思考题351

参考文献351

第二十四章 三废处理工艺352

24.1 制药工业的清洁生产352

24.1.1 清洁生产的概念352

24.1.2 制药工业清洁生产的重要性353

24.2 制药企业末端污染的治理技术353

24.2.1 末端污染353

24.2.2 末端污染物354

24.2.3 末端污染的控制技术355

24.3 废水处理工艺355

24.3.1 生物技术制药的废水355

24.3.2 化学制药的废水361

24.3.3 中成药制药的废水364

24.4 废气处理工艺365

24.4.1 含尘废气处理技术365

24.4.2 含无机物废气处理技术367

24.4.3 含有机物废气处理技术368

24.5 废渣处理工艺371

24.5.1 回收和综合利用371

24.5.2 无害化处理372

思考题373

参考文献373