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第一篇 基本原理与方法学1

第1章 现代抗癌药物发现：整合靶标、技术和治疗手段的个性化药物3

1.1 引言：变化的时代3

1.2 成功和局限3

1.2.1 细胞毒性药物3

1.2.2 新型分子抗癌药物4

1.3 分子靶向治疗面临的挑战9

1.4 面对肿瘤药物发现和发展的挑战11

1.5 综合的小分子药物发现和发展14

1.6 新的分子靶点：可以成药的癌症基因组和表观基因组15

1.7 从药物靶点到候选药物开发20

1.7.1 药物发现方法总述20

1.7.2 命中化合物和先导化合物的产生22

1.7.3 先导化合物性质分析和多参数优化25

1.8 分子靶向癌症治疗的案例分析28

1.8.1 伊马替尼和达沙替尼28

1.8.2 索拉非尼28

1.8.3 维罗非尼28

1.8.4 HSP90抑制剂17-AAG和NVP-AUY92229

1.8.5 ABT-737和Navitoclax29

1.9 生物标志、药理学逐位追踪和临床研发31

1.10 结论和展望：朝着个性化的分子抗癌药物发展33

1.11 信息公开36

参考文献36

第2章 药物基因组学和个体化用药在癌症治疗中的应用49

2.1 简介49

2.2 人体对药物反应多样性的分子基因组学基础49

2.2.1 种系多态性49

2.2.2 体细胞突变51

2.3 遗传药理学发现、确认和应用的方法学研究51

2.3.1 候选基因相关研究51

2.3.2 全基因组关联研究（GWASs）和深度测序52

2.3.3 遗传药理学检测的临床应用52

2.3.4 伴随式诊断的发展53

2.4 治疗响应中重要的临床遗传药理学标志54

2.4.1 治疗响应中临床上重要的种系标志54

2.4.2 临床上治疗响应重要的体细胞标志物60

2.5 结论68

参考文献68

第3章 天然产物化学和抗肿瘤药物发现83

3.1 引言83

3.2 抗肿瘤天然产物及其药物84

3.2.1 依西美坦84

3.2.2 氟维司群85

3.2.3 黄酮类化合物86

3.2.4 贝沙罗汀87

3.2.5 埃博霉素88

3.2.6 美登素90

3.2.7 格尔德霉素91

3.2.8 UCN-0192

3.2.9 喜树碱92

3.2.10 灵菌红素94

3.2.11 氮杂胞苷95

3.2.12 FK-22896

3.2.13 Hemiasterlin99

3.2.14 软海绵素100

3.2.15 曲贝替定101

3.3 展望102

参考文献103

第4章 结构生物学和抗肿瘤药物设计110

4.1 引言110

4.2 结构生物学方法111

4.2.1 蛋白质表达和纯化111

4.2.2 结晶和数据采集112

4.2.3 结构测定113

4.2.4 小角X射线散射113

4.2.5 核磁共振114

4.3 结构生物学和基于结构的药物设计114

4.4 运用X射线晶体学进行片段筛选116

4.5 案例——蛋白激酶B抑制剂：从苗头片段到临床候选药物117

4.5.1 引言117

4.5.2 生物学及其原理117

4.5.3 苗头化合物的确证118

4.5.4 实例1：化合物1到临床候选药AT13148的优化119

4.5.5 实例2：化合物2到候选化合物AZD5363的优化122

4.6 结论125

参考文献125

第二篇 实验室与临床上用的药物129

第5章 替莫唑胺：从细胞毒素到分子靶向药物131

5.1 引言131

5.2 咪唑四嗪和米托唑胺132

5.3 从米托唑胺到替莫唑胺134

5.4 替莫唑胺的化学合成136

5.5 替莫唑胺早期临床试验137

5.6 替莫唑胺的作用模式138

5.6.1 化学激活138

5.6.2 替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程140

5.7 MGMT基因表观遗传学的沉默142

5.8 新型替莫唑胺类似物142

5.9 总结：替莫唑胺，靶点，分子靶点，确证的靶点144

参考文献145

第6章 替莫唑胺：发明专利及风险148

6.1 引言148

6.2 美国专利5260291（1993）的历史149

6.3 癌症研究科技有限公司等（原告）vs巴尔实验室股份有限公司等（被告）151

6.4 裁决154

6.5 上诉155

6.6 结论156

6.7 致谢156

参考文献157

第7章 新一代治疗癌症的细胞靶向药物158

7.1 引言158

7.2 vintafolide（MK-8109或ECl45）：新型的靶向叶酸的长春花生物碱160

7.3 F14512：精胺偶联的表鬼臼毒素164

7.4 总结167

参考文献168

第8章 DNA修复作为治疗靶点172

8.1 简介172

8.1.1 靶向DNA的癌症治疗172

8.1.2 DNA修复对肿瘤的作用173

8.1.3 抑制DNA修复治疗肿瘤173

8.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶173

8.2.1 DNA烷化剂的研究进展和作用机制173

8.2.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用174

8.2.3 AGT抑制剂的研究进展：临床前数据175

8.2.4 AGT抑制剂的临床试验176

8.3 碱基切除修复和单链断裂修复176

8.3.1 PARP在DNA修复中的作用177

8.3.2 PARP抑制剂的研究进展178

8.3.3 PARP抑制剂的放化疗增敏研究179

8.3.4 PARP抑制剂的临床试验182

8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用183

8.3.6 APE-1抑制剂的研究进展184

8.4 错配修复184

8.5 双链断裂修复：非同源末端连接185

8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修复中的作用186

8.5.2 DNA-PK抑制剂的研究进展187

8.6 双链断裂修复：同源重组修复188

8.6.1 HRR抑制剂的研究进展190

8.7 肿瘤治疗的合成致死193

8.7.1 “合成致死”概念193

8.7.2 PARP和HRR的合成致死194

8.7.3 PARP抑制剂合成致死的临床应用196

8.7.4 合成致死的其他案例196

8.8 结论197

参考文献197

第9章 利用分子伴侣进行抗癌药物的开发：HSP90抑制剂的过去、现在和将来215

9.1 引言215

9.2 HSP90的生物学功能216

9.3 HSP90和肿瘤217

9.4 HSP90抑制剂的发现与发展：从化学探针到药物218

9.5 结合至N-末端ATP结合口袋的HSP90抑制剂222

9.5.1 苯醌安莎类抗生素222

9.5.2 间苯二酚类HSP90抑制剂225

9.5.3 嘌呤和嘌呤类HSP90抑制剂228

9.5.4 其他N-末端HSP90抑制剂229

9.6 结合至其他位点的HSP90抑制剂233

9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制剂233

9.6.2 其他HSP90抑制剂234

9.7 未来的潜在靶点234

9.8 总结与展望236

9.9 利益冲突238

参考文献238

第10章 肿瘤血管生成抑制剂249

10.1 简介：肿瘤血管生成的过程249

10.2 “血管网络”信号的复杂性250

10.2.1 血管生成因子250

10.2.2 血管内皮生长因子253

10.2.3 血小板衍生生长因子254

10.2.4 成纤维细胞生长因子254

10.2.5 表皮生长因子254

10.2.6 肝细胞生长因子254

10.2.7 血管生成素和Tie受体255

10.2.8 Delta及Jagged配体与Notch信号256

10.2.9 缺氧诱导因子257

10.2.10 受体酪氨酸激酶信号257

10.2.11 内皮代谢258

10.2.12 肿瘤相关基质258

10.2.13 炎症与免疫系统259

10.2.14 “血管网”260

10.3 抗血管生成策略261

10.3.1 传统疗法的抗血管生成活性262

10.3.2 抗血管生成药263

10.3.3 阿柏西普265

10.3.4 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂265

10.3.5 EGFR单克隆抗体266

10.3.6 PI3K信号通路的抑制266

10.3.7 伴侣和氧化还原势控制267

10.3.8 内源性抗血管生成蛋白267

10.3.9 抗血管增生疗法观：肿瘤脉管系统正常化267

10.4 抵抗力：抗血管生成疗法的关键269

10.4.1 抗血管生成疗法所诱导的缺氧269

10.4.2 细胞因子和生长因子上调疗法270

10.4.3 肿瘤特征与突变271

10.4.4 微环境271

10.4.5 肿瘤血管内皮标志物生物学271

10.4.6 上皮细胞间质转型272

10.4.7 周细胞272

10.5 抗血管生成策略中的临床和生物标志物273

10.5.1 血管生成的临床病理273

10.5.2 血浆标记物274

10.5.3 VEGFR受体和单核苷酸多态性274

10.5.4 EPC试验274

10.5.5 成像275

10.5.6 高血压276

10.6 总结277

参考文献278

第11章 前列腺癌治疗药——CYP17抑制剂的复兴291

11.1 前列腺癌：流行病学、诊断与目前的治疗方法291

11.2 雄性激素和激素治疗293

11.2.1 雄激素与雄激素受体结合293

11.2.2 雄激素刺激的靶点294

11.3 使用激素疗法治疗295

11.3.1 雌激素和孕激素295

11.3.2 睾丸切除术295

11.3.3 促性腺激素释放激素类似物（激动剂和拮抗剂）295

11.3.4 AR拮抗剂（雄激素拮抗剂）295

11.4 CYP17抑制剂——治疗前列腺癌的期望方法297

11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用297

11.4.2 CYP17：生物化学和晶体结构297

11.5 甾体类CYP17抑制剂300

11.5.1 假底物300

11.5.2 灭活的机制300

11.5.3 配体与血红素铁的配位301

11.5.4 甾体骨架的优化308

11.6 非甾体类CYP17抑制剂308

11.6.1 酮康唑308

11.6.2 Orteronel（TAK700）309

11.6.3 VT-464310

11.6.4 杂环甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃311

11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯联苯312

11.6.6 不饱和萘313

11.6.7 分支型双芳基取代的杂环化合物313

11.6.8 其他314

11.7 后阿比特龙时代的CYP17抑制剂315

11.7.1 选择性C17,20-裂解酶抑制剂315

11.7.2 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B1315

11.7.3 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B2315

11.8 复兴之路：总结与结论316

参考文献316

第12章 肿瘤中的细胞凋亡：机制、调控异常和治疗靶标327

12.1 细胞凋亡的机制327

12.1.1 外源性死亡受体（DR）凋亡通路328

12.1.2 内源性线粒体凋亡通路329

12.1.3 肿瘤抑制因子p53诱导的细胞凋亡330

12.2 细胞凋亡的缺失和抗肿瘤药物的耐药性331

12.2.1 无法识别DNA损伤332

12.2.2 促凋亡蛋白或受体的功能丧失332

12.2.3 存活通路上调334

12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低335

12.3 细胞凋亡中的治疗靶标335

12.3.1 直接刺激细胞凋亡通路336

12.3.2 提高细胞内应激336

12.3.3 下调抗凋亡蛋白338

12.3.4 促凋亡蛋白在细胞内表达或者激活的增加342

12.3.5 靶向突变的p53344

12.3.6 靶向野生型p53345

12.4 结论347

参考文献348

第13章 靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗肿瘤药物的设计、发现和开发360

13.1 p53和肿瘤361

13.1.1 MDM2、MDMX和p53调控362

13.2 MDM2-p53相互作用364

13.2.1 MDM2的结构生物学364

13.3 MDM2-p53抑制剂366

13.3.1 多肽抑制剂366

13.3.2 多肽模拟物抑制剂367

13.3.3 小分子抑制剂371

13.4 MDMX-p53抑制剂384

13.5 进入临床试验阶段的MDM2-p53抑制剂385

13.5.1 RG7112386

13.6 结论386

参考文献386

第14章 靶向改变代谢——新兴肿瘤治疗策略392

14.1 肿瘤的代谢改变392

14.1.1 基因表达模式的适应性变化392

14.1.2 瓦博格效应（The Warburg Effect）394

14.1.3 谷氨酰胺代谢（glutaminolysis）395

14.1.4 代谢适应和氧化应激396

14.2 肿瘤中氧化应激内环境稳态的调节396

14.2.1 氧化应激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途径397

14.2.2 ROS传感和S谷胱甘肽化398

14.2.3 代谢传感和O-GlcNAc糖基化修饰399

14.3 靶向肿瘤代谢疗法的发展400

14.3.1 靶向肿瘤糖酵解的抑制剂401

14.3.2 丙酮酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶激酶403

14.3.3 丙酮酸激酶M2404

14.3.4 乳酸脱氢酶405

14.3.5 靶向肿瘤内ROS调控和谷氨酰胺代谢的抑制剂405

14.4 展望406

参考文献407

第15章 磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制剂413

15.1 简介413

15.2 抑制机理414

15.3 PI3K抑制剂的主要类型的演化414

15.4 PI3K亚型的选择性抑制剂424

15.5 非可逆的PI3K抑制剂430

15.6 总结与结论432

参考文献432

第16章 具有DNA细胞毒性的抗体偶联药物442

16.1 抗体偶联药物的组成442

16.2 含有传统的DNA相互作用制剂的抗体偶联药物445

16.3 含有DNA切断剂的抗体偶联药物446

16.4 含有DNA小沟烷化剂和交联剂的抗体偶联药物448

16.5 抗体偶联药物的展望450

参考文献451

第17章 端粒酶的抑制：前景、进展和潜在的缺陷453

17.1 引言453

17.1.1 端粒453

17.1.2 逃避衰老和实现永生化455

17.1.3 端粒酶组分455

17.1.4 端粒酶机制456

17.1.5 端粒酶结构457

17.1.6 端粒酶逆转录酶457

17.1.7 端粒酶RNA458

17.2 端粒酶抑制剂的潜在问题458

17.2.1 滞后阶段458

17.2.2 对表达端粒酶的体细胞的影响459

17.2.3 端粒酶抑制剂的耐药性459

17.3 通过小分子药物直接抑制端粒酶460

17.3.1 端粒酶活性与端粒长度动力学实验460

17.3.2 经典核苷类逆转录酶抑制剂对端粒酶的抑制462

17.3.3 BIBR1532，非核苷类端粒酶抑制剂464

17.3.4 GRN163L，反义寡核苷酸抑制剂465

17.4 使G-四链体稳定的分子间接抑制端粒酶活性467

17.4.1 G-四链体配体的亲和性和特异性469

17.4.2 抑制端粒酶与缩短端粒471

17.4.3 G-四链体配体使端粒脱帽471

17.4.4 对癌细胞的特异性超过正常细胞472

17.4.5 不同构象的G-四链体的特异性473

17.4.6 端粒G-四链体靶向化合物的临床前研究474

17.5 展望474

参考文献475

第18章 靶向B-RAF：B-RAF抑制剂的发现及发展488

18.1 B-Raf激酶信号转导488

18.2 B-RAF的结构和调控491

18.3 索拉非尼（NEXAVAR？或BAY43-9006）492

18.3.1 索拉非尼的发现492

18.3.2 B-RAF中索拉非尼的结构493

18.3.3 索拉非尼的生物学494

18.3.4 索拉非尼的临床疗效495

18.4 RAF265496

18.4.1 RAF265的发现496

18.4.2 在B-RAF中RAF265的结构496

18.4.3 RAF265的临床疗效497

18.5 LGX818498

18.6 维罗非尼（ZELBORAF？或PLX4032）498

18.6.1 维罗非尼的发现498

18.6.2 维罗非尼在B-RAF中的结构499

18.6.3 维罗非尼的生物学501

18.6.4 维罗非尼的临床作用502

18.7 达拉菲尼（TAFINLAR？或GSK2118436）505

18.7.1 SB-590885的发现505

18.7.2 达拉菲尼的发现506

18.7.3 达拉菲尼在基因结构的研究509

18.7.4 达拉菲尼的生物学研究510

18.7.5 达拉菲尼临床疗效的研究511

18.8 XL281（BMS-908662）513

18.9 耐药机制研究513

18.9.1 获得性耐药性513

18.9.2 组合疗法515

18.10 结论516

参考文献517

第三篇 抗肿瘤药物在临床中的实现521

第19章 抗肿瘤药物发现和研发中失败的模式523

19.1 引言523

19.2 临床研发中的问题524

19.2.1 临床Ⅰ期524

19.2.2 临床Ⅱ期530

19.2.3 临床Ⅲ期531

19.3 结论533

参考文献533

第20章 抗癌药物注册与监管：当前挑战与对策536

20.1 引言536

20.2 美国的监管框架537

20.2.1 美国的咨询过程538

20.2.2 美国的孤儿药539

20.2.3 突破疗法539

20.2.4 儿科539

20.3 欧盟的监管框架540

20.3.1 欧盟批准方案541

20.3.2 欧盟的孤儿药544

20.3.3 儿科药品545

20.4 当前问题和抗癌药品监管的未来方向546

20.4.1 自适应许可548

20.4.2 治疗剂和伴随诊断的共同开发549

20.4.3 两个或多个肿瘤产品组合试验550

20.5 结论552

参考文献553

词汇表555

索引559